阿爾茨海病（Alzheimer’s Disease, AD）是一種隱匿、緩慢的神經退行性疾病，是老年失智癥中最為常見的一種，據估計約占總失智病例的60%—80%[1]。短期記憶障礙是AD最常見的早期癥狀，其標志性的病理特征是大腦神經元外部淀粉樣斑塊沉積和神經元內部tau蛋白過度磷酸化導致的神經原纖維纏結。隨病程的發展，患者逐漸喪失溝通能力、判斷力、方向感和生活的自理能力，最終失去語言功能、活動能力和吞咽能力[1]。
截至2015 年，全世界共4600 萬人患有AD。預計到2050 年，全球患病人數將增加到1.3億，總醫療成本超1萬億美元，意味著僅AD醫療護理就可構筑世界第18 大經濟體[2]。目前，我國現存AD患者已超過1000萬，并將保持較快增長。而預計到2030 年，我國AD 患者人數將達到約1600 萬。我國已成為受AD 影響程度最大的國家。因此，深入研究AD 病因和病理機制，加速開發有效的AD 預防和診療方案，已成為我國乃至全世界神經科醫生和生物醫藥企業的一項重要任務。
圖 1. 阿爾茨海默病的全球影響[2]
AD 的發病具隱匿性，在確診之前通常已經經歷了15-20 年，甚至是更長時間的發展， 這一階段被稱為 AD 的“前臨床期”[3]。隨著病程不斷發展，患者發生“輕度認知障礙期”（Mild Cognitive Impairment, MCI），此時患者出現癥狀并進行性加重，逐步發展到“輕度癡呆期”、“中度癡呆期”和“重度癡呆期”[4-7]。由于早期癥狀缺乏特異性，臨床上對AD患者很難做到早發現、早治療。AD最終會是致命的，多數患者確診后的預期壽命僅有4-8 年。
圖 2. 阿爾茨海默病的病程[1]
AD 生物標志物水平的改變常發生于前臨床期。除影像學檢查外，腦脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF) 生化分析也是 AD 篩查的常用手段[1]。相當多AD患者CSF檢查可發現可溶性β-淀粉樣蛋白 (β-Amyloid, Aβ)，特別是Aβ42的含量下降，而總tau和磷酸化tau (p-tau) 含量上升。CSF神經絲輕鏈蛋白 (Neurofilament Light-chain, NfL) 是一種新興的生物標志物。NfL在生理條件下分布于神經細胞內部。因此，釋放到CSF中NfL的異常增加被認為可以用來指示所有原因造成的神經細胞變性[8,9]
由于血腦屏障的存在，大腦中的生物標志物很難高效地進入外周血液循環，因此CSF樣本相比于血清樣本能為AD臨床診斷提供更多有價值的信息[10]。CSF中Aβ42含量下降是最早出現的改變，通常在患者出現顯著的認知障礙前若干年即可檢出，而且具有很高的診斷靈敏度，因此在AD的早期篩查方面具有很大價值[11]。此外，與單獨檢測Aβ42含量相比，腦脊液中Aβ42/Aβ40的比值與大腦淀粉樣蛋白負荷具有更高的一致性，能更好地將AD與血管性癡呆、克雅氏病、路易氏體癡呆等其他神經退行性疾病鑒別開。因此，針對Aβ42和Aβ40等不同片段的特異性檢測，將成為下階段體外診斷發展的重要方向[12-14]。
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Anti-Beta-Amyloid(1-42) mAb （Mouse anti Human） |
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V5301-V5302 |
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V5301-V5302 |
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V5303-V5302 |
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Anti-Beta-Amyloid(1-40) mAb （Mouse anti Human） |
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ELISA, WB |
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與Aβ42的下降相比，CSF中總tau和P-tau顯著上升發生在疾病進程中較晚的時間點，與臨床可檢出的癡呆癥狀出現的時間非常接近[11]。因此，tau蛋白相關的生物標志物很難在AD早期篩查中發揮關鍵作用。檢測CSF中tau的意義在于彌補單檢Aβ特異性差的問題。同時檢測CSF中Aβ42、總tau和p-tau181聯合判讀診斷法經多年優化后，敏感度和特異性均穩定達到80%的閾值[15]。此外，一些最新研究表明：與p-tau181相比，p-tau217在鑒別AD與額顳葉癡呆患者時具有獨到的優勢[16]。p-tau217與現有標志物聯合診斷可獲得診斷效率的進一步提升[17]，為tau相關生物標志物的臨床應用提供了有力的證據。
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Anti-Tau antibody mAb （Mouse anti Human） |
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V5205-V5204 |
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V5205-V5203 |
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V5205-V5203 |
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V5206-V5203 |
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Anti-phospho-Tau (Thr217) mAb （Mouse anti Human） |
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NfL是神經元完整性的另一個重要標志物，它反映了腦白質中軸突的損傷情況。因此，NfL被認為是包括AD在內，多種神經退行性疾病的重要標志物[18-20]。由于NfL水平與神經細胞的損傷情況高度相關，CSF中NfL含量與經典指標聯合應用可進一步提高診斷特異性和敏感度，并為AD病理發展階的劃分提供更多依據[21]。此外，NfL是目前唯一一個被證明能直接從腦脊液轉移到血漿的標志物[22]。因此，抽取CSF之前檢測患者的血清NfL水平，很可能成為減少患者痛苦、提高醫療資源使用效率的更好方法。
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Anti-NfL antibody mAb （Mouse anti Human） |
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V5501-V5505 |
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V5503-V5505 |
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V5505-V5504 |
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參考文獻
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