一．Hippo signaling pathway （河馬信號通路）介紹
河馬信號通路又稱“河馬通路”或 “Hippo” 通路，它是一種激酶的抑制生長的級聯反應，能夠通過操控細胞的增殖，分裂及死亡來控制動物的組織生長和器官大小。其主要功能包括管理胚胎發育，器官生長，組織再生，干細胞多功能性等。當通路被非正常抑制時，動物的組織器官將會過度增殖并導致腫瘤的產生。并且它從果蠅到哺乳動物之間都有很強的進化保守性。
二．Hippo 通路的主要效應因子 YAP
Hippo 通路是由多個保守激酶組成的，其中 YAP (Yes associated protein)是通路的主要效應因子，作為一個轉錄共激活因子處于通路的末端，能夠控制下游基因的表達。YAP 和 TAZ (Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) 是兩種重要的的轉錄共激活因子，大部分功能相互重疊，也有各自獨特的功能。正常情況下 MST1/2 (mammalian sterile 20-like kinase)、LATS1/2 (large tumor supressor gene) 等蛋白激酶會通過磷酸化來抑制 YAP 和 TAZ 在細胞中的活性使其處于低表達或不表達狀態。而 Hippo 信號的上調能夠促進 LATS 激酶的激活，LATS 通過抑制轉錄共激活蛋白 YAP 和 TAZ 的活性來控制基因表達。當 Hippo 信號下調或通路上游分子發生突變時，表達增加的 YAP 和 TAZ 將會促進不受控制的細胞增殖。
圖1. 開啟和關閉狀態的河馬通路
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27589805/#&gid=article-figures&pid=figure-1-uid-0
三．YAP 控制下游靶基因的方式
Hippo 激酶級聯反應在發育過程中通過 Yki 或 YAP 蛋白磷酸化來實現對組織器官大小的調控。抑制 Hippo 通路會促進器官的生長，而激活通路會抑制生長。Hippo 通路也和其他通路相互作用進行生長調控，例如 Wnt 和 β-catenin 通路也在腫瘤的形成中發揮了重要的作用。
四．Yki 與 YAP 的上游級聯反應
Hippo 通路最早于 2003 年在果蠅中發現，哺乳動物的 Hippo 通路于 2007 年才被相對完整的認知。而上游的調控因子和激酶的級聯反應在哺乳動物身上都有同源的蛋白系列。非典型的鈣黏蛋白 Fat 可以通過頂端蛋白 Ex 激活 Hippo 通路的跨膜蛋白，激活的 Ex 蛋白和其他兩種頂端蛋白 Kibra 和 Merlin (Mer) 形成一個復合物，通過將通路相關的激酶定位到細胞膜上來刺激激酶級聯反應的開始。Hpo 是一種 Ser/Thr 激酶，Hpo 可以結合并磷酸化 Sav。Sav 是一種具有調節功能并含有 ww 結構域的蛋白，Hpo 可以通過它促進 Wts 的磷酸化。Hpo 可以磷酸化 Mats，激活的 Mats 可以和 Wts 結合并增強其活性，幫助其對 Yki 或YAP 和 TAZ 進行磷酸化。
圖2. 果蠅（左）與哺乳動物（右）的河馬通路
五．YAP 與癌癥的關系
鑒于轉錄調節因子 YAP 和 TAZ 在發育、組織內穩態和癌癥中的顯著生物學特性，它們是人們關注的焦點。YAP 和 TAZ 活性對于整個器官的生長、組織更新和再生過程中組織特異性祖細胞的擴增以及細胞增殖至關重要，因此 YAP 和 TAZ 的受控激活可用于再生醫學。在腫瘤中，YAP 和 TAZ 可以將癌細胞重新編程為腫瘤干細胞，并引發腫瘤的發生、發展和轉移。因此，YAP 和 TAZ 是癌癥和再生醫學中有重要的治療靶點。
圖3. 腫瘤細胞和腫瘤干細胞的區別
圖片來源：http://nanomedicine.ustc.edu.cn/2014/0516/c10432a115624/page.htm
六．YAP 的其他作用
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英文名稱 |
貨號 |
應用 |
種屬 |
PubMed |
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YAP1 |
WB |
Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Rab, Zeb, Sheep |
- |
|
|
YAP1 |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
5 |
|
|
TEF4 |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
TEF3 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Rab, Zeb |
- |
|
|
TAZ |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt |
2 |
|
|
SAV1 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Sheep |
- |
|
|
Phospho-YAP1 (Tyr407) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
Phospho-YAP1 (Ser127) |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Hor, Rab |
3 |
|
|
Phospho-YAP1 (Ser127) |
IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt |
1 |
|
|
Phospho-Mst2 (Thr180) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Rab |
- |
|
|
Phospho-Mst1(Thr183) + Mst2(Thr180) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
3 |
|
|
Phospho-MST1 (Thr183) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
phospho-LATS2 (Ser83) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor |
1 |
|
|
phospho-LATS1+LATS2 (Thr1079 +Thr1041) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
8 |
|
|
Phospho-LATS1 (Thr1079) |
WB |
Hu, Mo, Rt |
- |
|
|
Phospho-LATS1 (Ser909) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
3 |
|
|
phospho-14-3-3 Tau (Ser232) |
IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Hor, Sheep |
- |
|
|
phospho-14-3-3 protein zeta (Ser58) |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
phospho-14-3-3 epsilon (Thr232) |
FCM |
Hu, Mo, Rt, Cow, Sheep |
- |
|
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phospho-14-3-3 beta + zeta (Ser186 / Ser184) |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor |
- |
|
|
pan 14-3-3 |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Sheep |
- |
|
|
Mst2 |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
MST1/MST2 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Zeb, Guinea Pg, Cat, Chim, Rhesus monkey, Gorilla, Tilapia, Orangutan, Xenopus tropical |
1 |
|
|
MST1 |
WB |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow ,Hor, Rab |
- |
|
|
MST1 |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
LATS2 |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
4 |
|
|
LATS1 |
WB, IHC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
14-3-3 zeta+delta |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
14-3-3 Tau |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Sheep |
- |
|
|
14-3-3 sigma |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Hor, Rab, Sheep |
2 |
|
|
14-3-3 gamma |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Hor, Rab, Zeb, Sheep |
- |
|
|
14-3-3 family protein |
WB, IHC, IF |
Wheat, Oat, Apple |
- |
|
|
14-3-3 epsilon |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Rab, Sheep |
- |
|
|
14-3-3 beta |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor |
1 |
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14-3-3 Alpha + Beta + Gamma + Delta+ Epsilon |
WB, IHC, FCM, IF |
Hu, Mo, Rt, Sheep, Fruit Fly, yeast |
- |
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14-3-3 |
WB |
Hu, Mo, Rt |
- |
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Reference list：
Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1287-312.
doi: 10.1152/physrev.00005.2014. PMID: 25287865.
Misra, Jyoti R, and Kenneth D Irvine. “The Hippo Signaling Network and Its Biological Functions.” Annual review of genetics vol. 52 (2018): 65-87.
doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621
Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development, homeostasis and disease. Development. 2014 Apr;141(8):1614-26.
doi: 10.1242/dev.102376. PMID: 24715453.
Juan WC, Hong W. Targeting the Hippo Signaling Pathway for Tissue Regeneration and Cancer Therapy. Genes (Basel). 2016 Aug 30;7(9):55.
doi: 10.3390/genes7090055. PMID: 27589805; PMCID: PMC5042386.
