自然殺傷細胞(Natural killer，NK) 是細胞毒性淋巴細胞的一種類型，是天然免疫系統的主要組成部分。NK細胞在腫瘤和病毒感染細胞的宿主排斥反應中起重要作用。它們之所以被命名為“Natural killer”，是因為最初認為它們不需要激活就能殺死“缺失自我識別”的細胞（“缺失自我識別”是用來描述MHC-I類細胞表面標記表達水平較低的細胞，這種情況可能是由病毒感染引起的，或者是在殺傷T細胞的強選擇壓力下發生的）。
NK細胞與ILC1s（1型天然淋巴細胞）具有許多相似特征，包括轉錄因子T-bet的表達、活化誘導的IFNγ和TNFα的產生，但NK細胞還表達轉錄因子Eomes以及granzyme B和performin，而ILC1s不表達。因此，NK細胞更被認為是CD8+T細胞在天然免疫系統里的對應細胞。
NK細胞的功能由多種細胞表面受體控制，這些受體要么具有激活的細胞毒性功能，要么具有免疫調節作用1，這些受體分類見下表1a和1b。NK細胞的細胞毒性受激活和抑制信號相互作用的調節，抑制性受體通過識別自身MHC-I類分子來阻止NK細胞的激活。
圖1a：人NK表面受體的分類
人NK細胞常用的分型標志物
CD56
CD56，又被稱作神經細胞相關粘附分子(NCAM)，在人NK細胞上的表達強度被視為一種功能指標。在血液中，我們至少鑒定出NK細胞的兩個主要群體2：CD56Dim（CD56表達水平較低）和 CD56bright（CD56表達水平較高）。一般認為，CD56Dim NK細胞(占NK細胞總數90%)是細胞毒性的，CD56bright的NK細胞(占NK細胞總數10%)是抑制性的 (產生細胞因子)2。
CD16
另一個典型的NK細胞標志CD163，又稱作FCγRIII，是一種激活受體，它能產生ADCC現象（抗體依賴的細胞毒性）4。CD16表達增強NK細胞對抗體調理細胞的識別能力并直接殺死這些細胞5。
在人類中，NK細胞通常被定義為CD3-CD56+細胞（也有一部分人用CD7- CD127- NKp46+T-bet+ Eomes+來定義）。如前面所述，人NK細胞的兩種不同亞型分別為CD3- CD56DimCD16+或CD3-CD56brightCD16-。CD3- CD56DimCD16+亞群主要存在于血液中，具有很強的細胞毒性，而CD3- CD56bright CD16-亞群是淋巴結中的主要亞型，僅具有較弱的細胞毒性。
人NK細胞分化或功能標志物
已有研究表明，CD3-CD56bright CD16-亞群是成熟CD3- CD56Dim CD16+細胞的前體細胞6。NK細胞成熟的后期與CD 57的表達有關。該分子在CD56DimNK細胞上表達，并被認為是以KIR+、LIR-1+和CD94/NKG2A?表型7,8為主要特征的終末分化NK細胞亞群。在HLA-I特異性受體的表達上，這兩種NK細胞亞群存在差異。CD56bright NK細胞只表達CD94/NKG2A，而CD56DimNK細胞也表達KIR和/或LIR-19,10。此外，CD56Dim NK細胞亞群在自然細胞毒性受體(NCRs：NKp46、NKp30和NKp44)的表達水平上往往是異質性的，這一事實導致了CD56Dim NK細胞又可以再被細分11，即NCRdull和NCRbright。NCR表面密度與NK介導的自然細胞毒性大小相關，在健康人群中大多數CD56Dim KIR+ NKG2A? CD57+ NK細胞的NCRs表達水平較低7,8。另一方面，CD56bright NK細胞的NKp46表達水平明顯高于CD56Dim NK細胞。在正常人中，除了CD56bright和CD56Dim NK細胞亞群外，還檢測到低比例的CD56 neg CD16bright NK細胞存在。在慢性病毒感染患者中，CD56neg NK細胞亞群擴大，各種NK細胞亞群發生病理再分布。事實上，CD56 neg NK細胞的百分比在幾種病理條件下都有增加，包括丙型肝炎病毒(HCV) 12,13、人巨細胞病毒14(HCMV)、漢坦病毒感染15和自身免疫性疾病16-18。最后，盡管NK細胞一直被認為是先天免疫系統的成員，但新的越來越多的證據表明，NK細胞可以表現出一些通常歸因于適應性免疫細胞的特征，如亞群的擴張和收縮、壽命的延長以及對同一抗原(類似記憶的特性)的第二次識別時出現更有力的反應19。
小鼠NK細胞常用的分型標志物
在小鼠中，NK細胞被定義為CD3- NK1.1+或CD3-NKp 46+細胞，它們通常也表達CD49b、CD11b、CD27、T-bet和Eomes，但CD127/IL-7Rα缺乏表達。根據CD11b和CD27的差異表達，小鼠NK細胞被分為四個順序發育階段20：CD11bDim CD27Dim、CD11bDim CD27bright、CD11bbright CD27bright、CD11bbrightCD27Dim。這些NK細胞亞群在組織分布上差異很大：CD11bDim CD27brightNK細胞主要分布于骨髓和淋巴結，而CD11bbrightCD27Dim NK細胞在血液、脾臟、肺和肝臟中較多，而CD11bbright CD27bright NK細胞分布更為均勻（如下圖2所示）21。
圖2：小鼠NK細胞的四個亞群
| 英文名稱 | 產品編號 | 應用 | PubMed |
| B3GAT1 | bs-1635R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 2 |
|
CD11b |
bs-1014R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 26 |
| bs-11127R | ELISA | - | |
|
CD16 |
bs-6028R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 5 |
| bsm-33096M | WB, ELISA | - | |
|
CD27 |
bs-23615R | WB, ELISA | - |
| bs-2491R | WB, ELISA | 1 | |
| bsm-54318R | WB, IHC, ICC | - | |
|
CD56 |
bs-0736R | WB, ELISA, IHC, IF | 2 |
| bs-0805R | WB, ELISA, IHC, FC, IF, ICC | 2 | |
| bsm-51499M | WB | - | |
| CD94 | bs-2521R | WB, ELISA | - |
|
Integrin alpha 2 |
bs-10132R | WB, ELISA, ICC | 1 |
| bs-2635R | WB, FC | - | |
| bsm-52613R | WB, IHC, IF, ICC | - | |
|
NCR1 |
bs-10027R | WB, ELISA | 3 |
| bs-21362R | WB, ELISA | - | |
| bs-23550R | WB, ELISA, IHC, FC, IF, ICC | - | |
| bs-41214R | WB | - |
*產品信息以官網為準：www.www.chomd.com.cn
參考文獻：
1.Mandal A and Viswanathan C (2014) Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy. 8, 47-55
2.Caligiuri MA, Blood, (2008)112:461-469
3.Hanna J et al, Trends Immunol, (2007) 28:201-206
4.Perussia B, Curr Top Microbiol Immunol, (1998) 63-88
5.Marquez ME et al, Cellular Immunology, (2010) 264:86-92
6.Béziat V, et.al, J Immunol. (2011) 186(12):6753-61
7.Bjorkstrom NK, et.al, Blood (2010) 116(19):3853–64
8.Lopez-Verges S, et.al, Blood (2010) 116(19):3865–74
9.Vitale M,et.al, Int Immunol (1999) 11(1):29–35
10Marcenaro E, et.al, Immunotherapy (2011) 3(9):1075–86
11.Sivori S, et.al, Eur J Immunol (1999) 29(5):1656–66
12.Gonzalez VD, et.al, Clin Immunol (2008) 128(1):46–56
13.Gonzalez VD, et.al, J Immunol (2009) 183(10):6612–8
14.Della Chiesa M, et.al, Blood (2012) 119(2):399–410
15.Bjorkstrom NK, et.al, J Exp Med (2011) 208(1):13–21
16.Nguyen S, et.al, J Neuroimmunol (2006) 179(1–2):117–25
17.Lugli E, Marcenaro E, Mavilio D.Front Immunol (2014) 5:390
18.Bjorkstrom NK, Ljunggren HG, Sandberg JK.Trends Immunol (2010) 31(11):401–6
19.Della Chiesa M, et.al, Front Immunol (2015) 6:573
20.Chiossone L, et.al, Blood. (2009)113(22):5488-96
21.Hayakawa Y, Smyth MJ.J Immunol. (2006) 176(3):1517-24
