Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
獲獎原因
動物需要氧氣才能將食物轉化成有用的能量，自從現代生物學出現以來，人們就知道了維持生命需要氧氣; 但是，細胞如何適應氧氣供應變化的分子機制還不清楚。威廉·凱林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞門扎發現了“細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應”，并確認了“能夠調節基因活性以適應不同氧氣水平的分子機制”。今年的三名獲獎科學家開創性的研究成果“揭示了生命中一個最基本的適應性過程的機制”，為我們理解氧氣水平如何影響細胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為有望對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
氧氣：動物生命所必需
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
氧是動物生命所必需的：在氧化反應中，氧化反應推動食物中的營養物質轉化為能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·沃伯格（Otto Warburg）發現有關細胞呼吸酶的基礎。
生物為確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣供應。生物在進化過程中逐漸演化出了一種機制：兩側頸部大血管附近的頸動脈體中含有一些特殊細胞，能夠感知血液中的氧氣水平。1938年諾貝爾生理學獎或醫學獎得主科奈爾·海門斯發現了頸動脈體感知到的血氧水平如何與大腦直接交流、進而控制呼吸速率。
除了頸動脈體快速適應低氧水平（缺氧）外，還有其他基本的生理適應。缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素（EPO）水平的升高，促紅細胞生成素會增加紅細胞的生成。激素控制紅細胞的重要性在20世紀初就已為人所知，但該過程究竟如何受氧氣水平所控制卻一直未解。
缺氧誘導因子“HIF”的發現
Gregg L. Semenza研究了EPO基因，以及不同的氧氣水平對該基因的調節過程。通過基因修飾的小鼠，發現位于EPO基因旁的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。Peter J. Ratcliffe也研究了EPO基因的氧氣依賴調節。兩個研究小組都發現，幾乎所有組織中都存在氧感應機制，而不僅僅是在通常產生EPO的腎臟細胞中。研究發現，該機制在許多細胞類型中廣泛存在、且均能發揮作用。Gregg L. Semenza希望找出介導這種反應的細胞成分。在人工培養的肝細胞中，發現了一種調節這些依賴氧反應的轉錄因子，它以一種依賴氧的方式與DNA片段結合。他將該復合體稱作“缺氧誘導因子”（HIF）。1995年，Semenza表明HIF轉錄因子是由兩個部分組成的：HIF-1α和ARNT。氧氣感知和適應機制
當動物細胞周圍的氧氣水平發生變化時，它們的基因表達就會發生根本的變化。這些基因表達的改變改變了細胞的新陳代謝、組織的重新建模，甚至改變了機體的反應，如心率和換氣次數的增加。
一些研究表明，HIF-1α通常會迅速降解，但缺氧會對其起到保護作用。當氧氣含量很高時，細胞中HIF-1α含量很低。當氧含量低時，HIF-1α的含量增加，使其可以結合基因位點，從而調節促紅細胞生成素（EPO）基因以及其他基因與HIF結合DNA片段。
在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因調控的同時，癌癥研究員William Kaelin，Jr.正在研究一種遺傳綜合征，即von Hippel-Lindau病（VHL病）。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風險急劇增加。Kaelin表明，VHL基因編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質，缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因。但是當VHL基因重新引入癌細胞后，恢復了正常水平。這是一個重要的線索，表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。Ratcliffe和他的研究小組做出了一個關鍵發現：證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。
氧氣感知和適應機制描述
圖片來源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
在氧含量充足的情況下，蛋白酶體細胞器會降低HIF-1α的含量。HIF-α亞基在脯氨酸殘基上被依賴于氧的脯氨酰-4-羥化酶 (PHD) 羥基化共價修飾(3)。脯氨酸羥化可讓它結合VHL蛋白(4)，在這種條件下，泛素(ubiquitin)被添加到HIF-1α蛋白質中，這是一種可靶向 HIF-α進行蛋白酶體降解的E3泛素-連接酶，將蛋白酶體降解(2)。在缺氧的情況下，FIH 活性受底物限制，導致 HIF-α 快速聚集、核轉位以及與HIF-1β發生二聚化(1)。在HIF-1結合靶基因啟動子內的 DNA 共有序列（定義為缺氧應答元件 [HRE]）時，會發生反式激活。HIF-1會促進參與細胞自主和非自主適應缺氧的數百種基因的表達。HIF-1會對癌細胞和基質細胞產生多效性作用。例如，依賴于HIF-α的VEGF-A和PDGF-B 表達會促進周皮細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從而誘導血管生成。在癌癥相關的成纖維細胞(CAF) 中，HIF-α介導細胞外基質 (ECM) 重構和代謝重新編程，從而支持細胞存活。通過這三位獲獎者的共同工作，證明了基因表達對氧變化的反應與動物細胞內的氧水平直接相關，允許通過HIF轉錄因子的作用使細胞對氧化反應迅速應答。
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產品展示：
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HIF-2α (bs-1447R)
Mouse Brain
HIF-1β (bs-1407R)
Mouse Uterus
VHL (bs-1367R)
Human kidney
VEGF (bs-0279R)
Mouse Heart Hela cells
VEGF-A (bs-4572R)
Rat Brain
參考文獻
1.Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468
2.Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472
